Содержание:
Наглядным примером преимуществ, которые может дать подход к снижению вреда от наркотиков, являются программы обмена игл. Хотя сторонники запрета утверждают, что предоставление чистого инъекционного оборудования способствует употреблению наркотиков, факты не подтверждают это утверждение. Например, австралийской программе обмена игл приписывают значительно более низкий уровень инфицирования ВИЧ / СПИДом, чем тот, который обычно наблюдается во всем мире. Обычно приводимые примеры неудачной репрессивной политики, проводимой Соединенными Штатами, - это отмененный запрет на алкоголь и нынешняя война с наркотиками. Преступность, финансовая поддержка терроризма, неуважение к закону и разрушение семей, сообществ и экосистем - все это можно отнести к запрещению наркотиков. Тем не менее, колоссальные затраты на войну с наркотиками, движимую политикой Соединенных Штатов и деньгами налогоплательщиков, составляют многие миллиарды долларов в год.
Каннабис является третьим по употреблению наркотиком в мире после табака и алкоголя. В Соединенных Штатах большая часть войны с наркотиками сосредоточена на марихуане (только в прошлом году было арестовано более 700 000 человек). Есть ли оправдание такой политике? Теория шлюза утверждает, что употребление марихуаны ведет к употреблению других наркотиков и является движущей силой политики США, несмотря на данные, свидетельствующие о том, что употребление алкоголя и табака может способствовать эффекту шлюза. Напротив, страны, поддерживающие снижение вреда, сосредотачивают свои усилия по обеспечению соблюдения и социальной поддержке на «тяжелых наркотиках». Следовательно, многие страны фактически декриминализовали марихуану. В Голландии, где законы о наркотиках наиболее либерализованы, не больше потребителей каннабиса (старше двенадцати лет), чем в более репрессивных странах, а количество потребителей героина на душу населения также ниже http://www.drugpolicy.org/global/drugpolicyby/westerneurop/thenetherlan/. По оценкам Министерства юстиции Нидерландов, 0,16% потребителей каннабиса употребляют героин. Эта цифра не подтверждает, что каннабис может быть наркотиком. Данные Национального обследования домашних хозяйств по злоупотреблению наркотиками 2000 года (Департамент здравоохранения и социальных служб США, Управление по борьбе с наркотиками и психическим здоровьем) также показывают, что подавляющее большинство людей, пробующих каннабис, не продолжают употреблять сильнодействующие наркотики.
Немного изученный вопрос: что конкретно означает снижение вреда в отношении потребления каннабиса? В этой статье снижение вреда от каннабиса будет рассмотрено с биологической точки зрения. Будут рассмотрены два направления: каковы биологические эффекты употребления каннабиса и какие социальные эффекты возникают из биологической основы.
Как и многие вещества, попадающие в организм человека, употребление каннабиса может иметь положительные или отрицательные последствия в зависимости от количества, частоты, качества и, что, вероятно, наиболее важно, от идиосинкразической биохимии потребителя. Сторонники запрета на запрет концентрируют свои усилия на отрицательных эффектах употребления каннабиса, в то время как сторонники запрета на запрет склонны сосредотачиваться на положительных эффектах. Если мы предположим, что у обеих сторон есть веские аргументы, проблема, которую необходимо решить, - это баланс между отрицательными и положительными эффектами. Будет ли политика терпимости или запрета с большей вероятностью снизить вред в целом? Какая политика лучше послужит обществу в целом, а также проблемным потребителям наркотиков?
Биологическую науку можно оценивать более объективно, чем общественную. Центральная тема, которая будет представлена в этой статье, заключается в том, что правильное употребление каннабиса снижает биологический вред, вызванный биохимическим дисбалансом, особенно тем, который увеличивается с возрастом. Правильное употребление каннабиса, в отличие от злоупотребления, может иметь значительные положительные последствия для здоровья, связанные с тем, как каннабис имитирует природные каннабиноиды. По сути, предполагается, что эндоканнабиноидная система, выбранная 600 миллионами лет эволюции, является центральным посредником в снижении биологического вреда за счет своей гомеостатической активности. Социальные последствия употребления каннабиса будут рассматриваться как выходящие из биологической платформы. В этом заключается парадокс каннабиса и снижения вреда. Лучше ли правильное употребление каннабиса, чем его отсутствие?
Широкий терапевтический потенциал, который может возникнуть в результате правильного манипулирования эндоканнабиноидной системой, только начинает осознаваться. Фактически, крупные фармацевтические компании и университетские исследователи по всему миру сейчас участвуют в исследованиях, связанных с каннабиноидами. Их усилия сосредоточены на изучении того, как функционирует эндоканнабиноидная система, и на том, как манипулировать ею, чтобы увеличить или уменьшить ее активность, в зависимости от рассматриваемого заболевания или состояния. GW Pharmaceuticals в Великобритании разрабатывает и тестирует линейку продуктов на основе растительных экстрактов, которая проходит клинические испытания в Великобритании и Канаде. К настоящему времени результаты были положительными, поскольку Bayer AG заключила дистрибьюторское соглашение на 25 миллионов долларов для продукта GW, Sativex, которое недавно было одобрено в Канаде. Напротив, Sanofi Research разработала антагонист, который подавляет способность эндоканнабиноидов стимулировать чувство голода и, таким образом, потенциально может быть полезен для контроля веса.
Роль каннабиноидов в неврологическом здоровье и болезнях выходит за рамки предотвращения гибели клеток и регулирует дифференцировку нейронов. Рецепторы каннабиноидов функционально связаны с рецептором фактора роста фибробластов (FGF). Рецептор FGF при стимуляции активирует катаболизм липидов через диацилглерол (DAG) липазу, которая вызывает гидролиз DAG с образованием 2-арахидонилглицерина (2AG). 2AG - эндоканнабиноид, который, как было показано, важен для роста аксонов и управления ими. Эта функция важна для нервов, чтобы иннервировать их целевые эффекторы. Способность контролировать эту фундаментальную неврологическую активность в сочетании с противовоспалительными свойствами каннабиноидов, вероятно, будет иметь важные регенеративные преимущества для здоровья людей, страдающих неврологическими повреждениями, такими как инсульт или травма.
Терапия на основе каннабиса для лечения РС может обеспечить симптоматическое и истинное терапевтическое облегчение. С одной стороны, каннабиноиды помогают уменьшить спастичность в модели рассеянного склероза на животных (хронический рецидивирующий экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (CREAE)). Однако участие каннабиноидной системы в этиологии рассеянного склероза имеет гораздо более глубокое значение аутоиммунное заболевание. Чтобы понять, почему каннабиноиды могут играть важную роль, помимо уже упомянутого, в лечении рассеянного склероза на механистическом уровне, необходимо краткое введение в иммунологию.
Терапевтическое воздействие каннабиноидов на эти заболевания может быть огромным. Например, когда грызунам дали экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) в качестве животной модели MS и лечили каннабиноидами, результаты были впечатляющими. В исследовании, в котором участвовали как морские свинки, так и крысы, 98% животных с ЕАЕ, не получавших ТГК, умерли. Напротив, выжило более 95% животных, получавших ТГК. У них были только легкие симптомы с отсроченным началом или их отсутствие вообще. Способность каннабиноидов подавлять спектр аутоиммунных заболеваний должна служить предупреждением против длительного использования ингибиторов CB1 для контроля веса. Такие препараты в настоящее время находятся в стадии разработки и у одного из участников клинического исследования неожиданно развился рассеянный склероз.
Использование каннабиноидов для лечения болезни Паркинсона является примером состояния, при котором чрезмерная или недостаточная активность каннабиноидов может оказаться проблематичной. Болезнь Паркинсона возникает в результате потери нейронов, продуцирующих леводофамин (L-допа). В модели болезни Паркинсона на животных клетки, продуцирующие L-допа, уничтожаются 6-гидроксидофамином. Обработанные таким образом крысы проявляют спонтанную глутаматергическую активность, которая может подавляться как экзо-, так и эндоканнабиноидами. Стандартное лечение болезни Паркинсона включает заместительную терапию L-допа. К сожалению, это лечение часто приводит к дискинезии (ненормальным произвольным движениям), а также L-допа индуцированные вращения у крыс с поражением 6-гидроксидофамином. В отличие от только что процитированных потенциальных преимуществ каннабиноидных агонистов с использованием другой модели на животных, антагонист каннабиса SR141716A снижает индуцированное резерпином подавление локомоции. Таким образом, в этой модели локомоция была восстановлена путем ингибирования эндоканнабиноидного пути.
Убийство раковых клеток и обезболивающие свойства каннабиноидов менее известны широкой публике. Каннабиноиды могут оказаться полезными химиотерапевтическими агентами. Каннабиноиды убивают многие виды рака в культурах клеток и у животных. Например, каннабиноиды убивают раковые клетки различных лимфобластных злокачественных новообразований, таких как лейкемия и лимфома, рак кожи, глиома, рак груди и простаты, феохромоцитома, рак щитовидной железы. и колоректальный рак. С 2002 года ТГК использовался в клинических испытаниях в Испании для лечения глиомы. Однако не все виды рака одинаковы, и биохимические модификации, вызванные каннабиноидами, хотя и эффективны в уничтожении клеток некоторых видов рака, как указано выше, могут иметь противоположный эффект на клетки других типов рака. Например, недавняя работа показала, что синтетический каннабиноид, метанандамид, может способствовать росту клеток рака легких посредством рецепторно-независимого пути, который включает повышающую регуляцию COX2. Хотя многое было изучено о терапевтической ценности агонистов и антагонистов каннабиноидов в различных ситуациях, научное понимание того, как соответствующим образом модулировать пути эндоканнабиноидов, остается предварительным, и многое еще предстоит изучить.
На сегодняшний день считается, что как эндо-, так и экзоканнабиноиды уменьшают вред во многих случаях. Терапия на основе каннабиноидов была особенно полезной для лечения различных неврологических и иммунологических расстройств. Тем не менее, мы лишь прикоснулись к научной литературе по каннабиноидам и их биологическим эффектам. Тем не менее, должно быть очевидно, что каннабиноиды обладают огромным медицинским потенциалом, поскольку мы учимся манипулировать природной системой снижения вреда от каннабиноидов, которая эволюционировала в царстве животных.
Фундаментальный вопрос, который остается без ответа, заключается в том, как основные, сложные биохимические явления, кратко затронутые в этой статье, в совокупности оказываются существенными факторами, влияющими на здоровье и поведение. В далеких от равновесия термодинамических системах, таких как живые организмы, существуют разрывы между лежащей в основе молекулярной динамикой и связанными с ней возникающими макроскопическими явлениями. В таких системах небольшие изменения (так называемые «возмущения») могут усиливаться с последствиями для организации всей системы. Каннабиноиды помогают регулировать удивительно широкий спектр биохимических процессов. Все эти эффекты имеют генетическую основу. Таким образом, можно ожидать, что естественные генетические / биохимические вариации в популяции будут иметь значительное влияние на здоровье и поведение. Следует ожидать, что в популяционном распределении уровней каннабиноидов и чувствительности, в зависимости от состояния здоровья / болезни человека, некоторым людям, естественно, потребуется увеличить свою каннабиноидную активность, в то время как другим потребуется снизить свою. Хотя целью данной статьи было предложить множество обстоятельств, при которых более высокая активность каннабиноидов была бы полезной, эти обстоятельства обязательно будут различаться у людей с разным уровнем врожденных каннабиноидов и чувствительностью. Следовательно, снижение активности каннабиноидов может быть полезно при некоторых условиях. Ярким примером потенциально вредного воздействия избытка каннабиноидов является их влияние на беременность, когда необходимы низкие уровни, но высокие уровни вредны.
Некоторые могут подвергнуть сомнению вывод о том, что каннабис имеет низкий потенциал злоупотребления, поскольку недавно была разработана животная модель с использованием беличьих обезьян, в которой поведение самоуправления поддерживалось с использованием ТГК. Интересно, что в соответствии с представлением о том, что каннабиноидная система является биологическим гомеостатическим механизмом снижения вреда, самостоятельное введение ТГК колеблется от 2 до 8 мкг / кг и достигает пика при 4 мкг / кг. Таким образом, в этой животной модели выбрана контролируемая доза. Чтобы представить эти эксперименты в перспективе, необходимо более внимательно изучить используемую дозу. 1 грамм сустава с содержанием ТГК 10% будет содержать 100 мг ТГК. Схема самостоятельного введения, выбранная животным, равная 4 мкг / кг, будет соответствовать 360 мкг ТГК (если абсорбция была полной, приблизительно 1/278 сустава) для человека весом 200 фунтов. Точно так же у крыс внутривенное самостоятельное введение синтетического каннабиноида Win 55,212-2 также происходило двухфазным образом, с максимальным ответом при 12 мкг / кг. Саморегулируемое, контролируемое использование низких доз лекарственного средства не характерно для наркотиков, вызывающих привыкание.
Дополнительное участие каннабиноидов в поощрительном поведении предполагает повышенная активность дофаминергических нейронов, стимулированная психоактивными каннабиноидами. Этот путь разделяют другие основные наркотики, вызывающие злоупотребление, включая морфин, этанол и никотин. Однако производство глюкокортикоидных гормонов, которые обычно вырабатываются в ответ на стресс, подавляется каннабиноидами. Вызывают ли каннабиноиды зависимость, удовольствие или слабое стрессовое состояние?
Снятие стресса каннабиноидов является важным аспектом их фармакологической активности. Интересный механизм, с помощью которого каннабиноиды могут способствовать снятию стресса, заключается в их влиянии на память. Каннабиноиды контролируют исчезновение болезненных воспоминаний. Какое благословение для тех, кто страдает от изнурительных или опасных для жизни заболеваний: каннабиноиды могут помочь им забыть свое несчастье.
Независимо от прямых или не вызывающих привыкание свойств каннабиса, связь каннабис-опиоид будет исследована более подробно. Оба семейства лекарств функционируют (не обязательно исключительно) посредством биохимических путей, которые регулируются специфическими взаимодействиями рецептор-лиганд. Однако, по-видимому, существует, еще не полностью определенное, перекрестное взаимодействие между этими путями. Например, мыши с нокаутом рецептора CB1 нечувствительны к активности каннабиноидов CB1 и демонстрируют пониженное привыкание к опиатам. Точно так же крысы Lewis показали повышенную чувствительность к самостоятельному введению морфина после лечения синтетическим каннабиноидом CP55040. Если посмотреть на связь каннабис-опиоид с другой стороны, хроническое введение морфина приводит к некоторому подавлению каннабиноидных рецепторов наряду со значительным снижением уровня 2AG. Эти результаты показывают как положительную, так и отрицательную обратную связь между эндоканнабиноидной и опиатной системами. Они также предполагают, что каннабиноиды могут уменьшать симптомы отмены опиатов.
Возможность того, что каннабиноиды могут служить средством прерывания зависимости, была продемонстрирована на крысах, где синтетический агонист каннабиноидов Win 55-212,2 уменьшал внутривенное самостоятельное введение кокаина. Аналогичным образом, недавние исследования показывают, что ТГК может способствовать отмене никотина у мышей и подавлять предпочтение алкоголя в модели алкоголизма. Противоположные указания на то, что блокирование каннабиноидных рецепторов может служить дополнительным прерывателем, также были сделаны.
Ответы на эти вопросы подсказывают данные о потреблении каннабиса человеком. Большинство людей, употребляющих каннабис в молодости, перестают употреблять его по мере развития своей жизни. Большинство делает это как естественную часть своего развития. Они делают это без постороннего вмешательства или помощи. Они делают это, никогда не становясь потребителями героина, шизофрениками и не подвергаясь мотивации. Эти факты указывают на то, что для большинства людей, пробующих марихуану, она не вызывает привыкания, не приводит к употреблению героина и не является причиной возникновения психологических проблем. Однако из-за сложности деятельности, связанной с каннабиноидами, вполне вероятно, что у небольшого процента населения употребление каннабиса может вызвать проблемы. Биология, представленная в этой статье, предполагает, что таких индивидуальных различий следует ожидать. Мы должны научиться определять людей, на которых употребление каннабиса может негативно повлиять; это люди, которых разумная наркополитика помогла бы выявить и помочь. Напротив, наша политика криминализирует большинство пользователей и наносит им еще больший вред, возможно, психологический, а также медицинский из-за своих последствий.
Употребление каннабиса - и любого вещества, изменяющего сознание - молодыми развивающимися умами по праву остается областью внимания и беспокойства. Например, есть ли связь между употреблением каннабиса и шизофренией? Шизофрения характеризуется искажением реальности, нарушением языка и мыслительных процессов и социальной изоляцией. Несомненно, эти симптомы совпадают с аспектами интоксикации каннабисом. Есть опасения, что каннабис может вызвать это состояние, особенно у восприимчивых людей. Было высказано предположение, что шизофреники (или потенциальные шизофреники) делятся на две категории в отношении употребления каннабиса. Одна группа может найти облегчение симптомов при употреблении каннабиса, в то время как другая действительно может рискнуть спровоцировать начало болезни. Сложность этой проблемы объясняется непредсказуемым поведением взаимодействующих сложных систем, таких как нервная и иммунная системы, как будет рассмотрено ниже.
В недавнем важном исследовании De Marchi et al, исследовали уровни эндоканнабиноидов у здоровых добровольцев и сравнили их с таковыми у больных шизофренией как до, так и после успешного лечения антипсихотиками. У пациентов, страдающих острым заболеванием, уровень анандамида в крови был значительно выше, чем у здоровых людей или пациентов в клинической ремиссии. Могут ли эти повышенные уровни каннабиноидов способствовать развитию симптомов болезни и что может их вызывать? Каннабиноиды гомеостатически действуют на биологические подсистемы. Возможное участие иммунной системы в шизофрении давно подозревалось, и иммунологические параметры были вовлечены в заболевание. Например, существует обратная корреляция между шизофренией и ревматоидным артритом; человек обычно не болеет обоими болезнями. Интересно, что шизофрения коррелирует с типом HLA, инфекцией Toxoplasma gonodii и контактом с кошками. Toxoplasma gonodii поражает нейроны головного мозга и лучше всего контролируется с помощью сильного провоспалительного иммунного ответа. Эндоканнабиноиды модулируют провоспалительный ответ TH1, активируя противовоспалительный ответ Th2. Следовательно, вполне вероятно, что некоторые люди идиосинкразически реагируют на инфекции Toxoplasma gonodii, производя избыток эндоканнабиноидов и страдая от связанного с ними ненормального психического состояния. Антипсихотические препараты фактически улучшили исход заражения этим паразитом.
Хотя этот обзор далек от завершения, в нем делается попытка дать концептуальный обзор, который поддерживает эндоканнабиноидную систему как естественный метод снижения вреда. У всех описанных действий, опосредованных каннабиноидами, есть закономерность. Многие из биохимических дисбалансов, от которых защищают каннабиноиды, связаны со старением. Само по себе старение - это общесистемное движение к химическому равновесию (от строго регулируемого далекого от равновесия состояния) и, как таковое, является дисбалансом, от которого страдают все живые организмы. Напротив, вредные последствия употребления каннабиса, какими бы преувеличенными они ни казались, могут представлять значительный потенциальный риск для меньшинства населения, для которого снижение уровня каннабиноидов может способствовать психической стабильности, фертильности или более регулируемому потреблению пищи.
(c) https://harmreductionjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-7517-2-17
- Абстрактно
- Вступление
- Противоречие
- Текущее разрешенное на федеральном уровне использование марихуаны в медицинских целях
- Эндоканнабиноидная система
- Эволюция эндоканнабиноидов
- Каннабиноиды: гомеостатические регуляторы
- Физические характеристики живых систем
- Каннабиноиды и заболевания мозга
- Каннабиноиды и здоровый мозг
- Рассеянный склероз
- Каннабиноиды и иммунная система
- Иммунный ответ Th1
- Каннабиноиды и Th1-опосредованные аутоиммунные заболевания
- Каннабиноидные действия - двухфазные реакции
- Каннабиноиды и рак
- Каннабиноиды и боль
- Курение и рак легких
- Альтернативы курению
- Каннабиноиды влияют на метаболизм лекарств
- Поведенческие эффекты: самоуправление и вознаграждение
- Каннабиноиды и стресс
- Сложность поведения
- Вывод
Абстрактно
В этой статье снижение вреда рассматривается с новой точки зрения. Ее центральный тезис заключается в том, что снижение вреда - это не только социальная концепция, но и биологическая. В частности, эволюция не делает моральных различий в процессе отбора, но использует подход, основанный на каннабисе, для снижения вреда, чтобы способствовать выживанию наиболее приспособленных. Доказательства будут предоставлены из рецензируемой научной литературы, которая поддерживает гипотезу о том, что люди и все животные производят и используют продукты, подобные каннабису (эндоканнабиноиды) внутреннего производства, в рамках программы эволюционного снижения вреда. В частности, эндоканнабиноиды гомеостатически регулируют все системы организма (сердечно-сосудистую, пищеварительную, эндокринную, выделительную, иммунную, нервную, скелетно-мышечную, репродуктивную).Вступление
Концепция снижения вреда лежит в основе противоречивой международной политики в отношении наркотиков. Голландцы первыми применили этот подход. Сегодня большинство европейских стран и Канада восприняли идею о том, что общество больше всего выигрывает, когда наркополитика направлена на то, чтобы помочь людям с проблемами наркотиков жить лучше, а не наказывать их. Напротив, федеральная политика Соединенных Штатов требует жесткой нулевой терпимости с подавляющим акцентом на тюремное заключение преступников (война с наркотиками). Хотя можно привести, казалось бы, разумные аргументы в поддержку обеих сторон спора, недавняя глобальная тенденция к снижению вреда стала результатом признания того, что употребление наркотиков было частью всех обществ на протяжении всей истории, и осознания того, что репрессивные меры дороги и неэффективны, а часто и вредно.Наглядным примером преимуществ, которые может дать подход к снижению вреда от наркотиков, являются программы обмена игл. Хотя сторонники запрета утверждают, что предоставление чистого инъекционного оборудования способствует употреблению наркотиков, факты не подтверждают это утверждение. Например, австралийской программе обмена игл приписывают значительно более низкий уровень инфицирования ВИЧ / СПИДом, чем тот, который обычно наблюдается во всем мире. Обычно приводимые примеры неудачной репрессивной политики, проводимой Соединенными Штатами, - это отмененный запрет на алкоголь и нынешняя война с наркотиками. Преступность, финансовая поддержка терроризма, неуважение к закону и разрушение семей, сообществ и экосистем - все это можно отнести к запрещению наркотиков. Тем не менее, колоссальные затраты на войну с наркотиками, движимую политикой Соединенных Штатов и деньгами налогоплательщиков, составляют многие миллиарды долларов в год.
Каннабис является третьим по употреблению наркотиком в мире после табака и алкоголя. В Соединенных Штатах большая часть войны с наркотиками сосредоточена на марихуане (только в прошлом году было арестовано более 700 000 человек). Есть ли оправдание такой политике? Теория шлюза утверждает, что употребление марихуаны ведет к употреблению других наркотиков и является движущей силой политики США, несмотря на данные, свидетельствующие о том, что употребление алкоголя и табака может способствовать эффекту шлюза. Напротив, страны, поддерживающие снижение вреда, сосредотачивают свои усилия по обеспечению соблюдения и социальной поддержке на «тяжелых наркотиках». Следовательно, многие страны фактически декриминализовали марихуану. В Голландии, где законы о наркотиках наиболее либерализованы, не больше потребителей каннабиса (старше двенадцати лет), чем в более репрессивных странах, а количество потребителей героина на душу населения также ниже http://www.drugpolicy.org/global/drugpolicyby/westerneurop/thenetherlan/. По оценкам Министерства юстиции Нидерландов, 0,16% потребителей каннабиса употребляют героин. Эта цифра не подтверждает, что каннабис может быть наркотиком. Данные Национального обследования домашних хозяйств по злоупотреблению наркотиками 2000 года (Департамент здравоохранения и социальных служб США, Управление по борьбе с наркотиками и психическим здоровьем) также показывают, что подавляющее большинство людей, пробующих каннабис, не продолжают употреблять сильнодействующие наркотики.
Немного изученный вопрос: что конкретно означает снижение вреда в отношении потребления каннабиса? В этой статье снижение вреда от каннабиса будет рассмотрено с биологической точки зрения. Будут рассмотрены два направления: каковы биологические эффекты употребления каннабиса и какие социальные эффекты возникают из биологической основы.
Как и многие вещества, попадающие в организм человека, употребление каннабиса может иметь положительные или отрицательные последствия в зависимости от количества, частоты, качества и, что, вероятно, наиболее важно, от идиосинкразической биохимии потребителя. Сторонники запрета на запрет концентрируют свои усилия на отрицательных эффектах употребления каннабиса, в то время как сторонники запрета на запрет склонны сосредотачиваться на положительных эффектах. Если мы предположим, что у обеих сторон есть веские аргументы, проблема, которую необходимо решить, - это баланс между отрицательными и положительными эффектами. Будет ли политика терпимости или запрета с большей вероятностью снизить вред в целом? Какая политика лучше послужит обществу в целом, а также проблемным потребителям наркотиков?
Биологическую науку можно оценивать более объективно, чем общественную. Центральная тема, которая будет представлена в этой статье, заключается в том, что правильное употребление каннабиса снижает биологический вред, вызванный биохимическим дисбалансом, особенно тем, который увеличивается с возрастом. Правильное употребление каннабиса, в отличие от злоупотребления, может иметь значительные положительные последствия для здоровья, связанные с тем, как каннабис имитирует природные каннабиноиды. По сути, предполагается, что эндоканнабиноидная система, выбранная 600 миллионами лет эволюции, является центральным посредником в снижении биологического вреда за счет своей гомеостатической активности. Социальные последствия употребления каннабиса будут рассматриваться как выходящие из биологической платформы. В этом заключается парадокс каннабиса и снижения вреда. Лучше ли правильное употребление каннабиса, чем его отсутствие?
Противоречие
Употребление каннабиса можно разделить на три категории: рекреационные, медицинские и религиозные. Последнее в данной статье рассматриваться не будет. Некоторые, в том числе те, кто выступает за употребление каннабиса или против него, полагают, что его использование в рекреационных целях и в медицине одинаковы. С одной стороны, часто утверждается, что любое употребление каннабиса оправдано какой-то глубинной медицинской необходимостью. С другой стороны, считается, что употребление каннабиса не имеет медицинской ценности, что подразумевает, что те, кто его употребляет, просто «забиваются камнями». В то время как первое утверждение может быть слишком крайним, последнее бросает вызов современному научному пониманию биологических функций эндоканнабиноидов. Хотя многие люди не хотят одобрять использование каннабиса в рекреационных целях, похоже, что большинство людей поддерживает его использование в медицинских целях. Федеральное правительство США отрицает, что существует какое-либо допустимое медицинское использование каннабиса, в то время как Национальный институт злоупотребления наркотиками (NIDA) ежемесячно предоставляет марихуану нескольким медицинским потребителям в рамках благотворительной исследовательской программы New Drug (IND) Food и Управление по лекарствам (FDA). Тем не менее, ряд штатов законодательными актами или инициативой избирателей одобрили использование медицинской марихуаны.Текущее разрешенное на федеральном уровне использование марихуаны в медицинских целях
Чтобы лучше оценить аргументы за и против использования марихуаны в медицинских целях, ниже будут рассмотрены научные доказательства пользы каннабиса для здоровья. Следует отметить, что потребители каннабиса, поставляемые из федерального бюджета, получали и употребляли каннабис в течение 11–27 лет с клинически подтвержденной эффективностью при лечении глаукомы, хронической скелетно-мышечной боли, спазмов и тошноты, а также спастичности рассеянного склероза. Кроме того, нет никаких доказательств того, что эти пациенты страдали какими-либо негативными побочными эффектами от употребления каннабиса.Эндоканнабиноидная система
Препараты каннабиса использовались в медицине в течение тысяч лет для лечения таких заболеваний, как эпилепсия, мигрень, роды и симптомы менструального цикла. Однако только относительно недавно были идентифицированы активные компоненты и начали изучаться механизмы их действия. Хотя дельта-9-тетрагидроканнабинол (THC) был впервые синтезирован Mechoulam в 1967 году, только в 1990 году рецептор каннабиноидов был локализован в головном мозге и клонирован. С тех пор открытия в этой области продолжаются все более быстрыми темпами. Открытие каннабиноидных рецепторов на клетках естественным образом побудило к поиску внутренних соединений (эндогенных лигандов), которые активировали бы рецепторы, поскольку казалось маловероятным, что рецепторы каннабиса эволюционировали, чтобы люди могли употреблять каннабис. В 1992 г. был открыт анандамид. Этот липидный метаболит был первым обнаруженным лигандом из постоянно расширяющегося класса молекул, известных как эндоканнабиноиды (внутренние соединения, подобные марихуане). Эндоканнабиноидный синтез, деградация, транспорт и рецепторы вместе образуют эндоканнабиноидную систему.Широкий терапевтический потенциал, который может возникнуть в результате правильного манипулирования эндоканнабиноидной системой, только начинает осознаваться. Фактически, крупные фармацевтические компании и университетские исследователи по всему миру сейчас участвуют в исследованиях, связанных с каннабиноидами. Их усилия сосредоточены на изучении того, как функционирует эндоканнабиноидная система, и на том, как манипулировать ею, чтобы увеличить или уменьшить ее активность, в зависимости от рассматриваемого заболевания или состояния. GW Pharmaceuticals в Великобритании разрабатывает и тестирует линейку продуктов на основе растительных экстрактов, которая проходит клинические испытания в Великобритании и Канаде. К настоящему времени результаты были положительными, поскольку Bayer AG заключила дистрибьюторское соглашение на 25 миллионов долларов для продукта GW, Sativex, которое недавно было одобрено в Канаде. Напротив, Sanofi Research разработала антагонист, который подавляет способность эндоканнабиноидов стимулировать чувство голода и, таким образом, потенциально может быть полезен для контроля веса.
Эволюция эндоканнабиноидов
Каннабиноидная система кажется довольно древней, причем некоторые из ее компонентов датируются примерно 600 миллионами лет, когда появились первые многоклеточные организмы. Истоки современной каннабиноидной системы находятся у моллюсков и гидры. По мере развития эволюции роль каннабиноидной системы в жизни животных постоянно возрастала. Теперь известно, что эта система поддерживает гомеостаз внутри и на всех уровнях организации всех животных. Внутри клетки каннабиноиды контролируют основные метаболические процессы, такие как метаболизм глюкозы. Каннабиноиды регулируют межклеточную коммуникацию, особенно в иммунной и нервной системах. В общем, каннабиноиды модулируют и координируют ткани, органы и системы организма (включая сердечно-сосудистую, пищеварительную, эндокринную, выделительную, иммунную, скелетно-мышечную), нервная, репродуктивная и дыхательная системы). Воздействие каннабиноидов на сознание недостаточно изучено, но хорошо известно и лежит в основе употребления каннабиса в рекреационных целях. Эти эффекты также имеют терапевтические возможности.Каннабиноиды: гомеостатические регуляторы
Гомеостатическое действие каннабиноидов на многие физиологические структуры и процессы является основой для гипотезы о том, что эндоканнабиноидная система - это не что иное, как естественная система снижения вреда. Эндоканнабиноиды защищают за счет точной настройки и регулирования динамических биохимических устойчивых состояний в пределах диапазонов, необходимых для здоровой биологической функции. Сама эндоканнабиноидная система, по-видимому, регулируется в зависимости от потребности в повышении или понижении. Как будет подробно описано далее в этой статье, уровни эндоканнабиноидов естественным образом повышаются в случае травмы головы и инсульта, а количество каннабиноидных рецепторов увеличивается в ответ на повреждение нерва и связанную с ним боль. Напротив, количество каннабиноидных рецепторов уменьшается, когда индуцируется толерантность к каннабиноидам.Физические характеристики живых систем
Чтобы проиллюстрировать многомерное биохимическое уравновешивание, выполняемое каннабиноидами, ниже будут рассмотрены различные эндо- и экзоканнабиноиды. Чтобы оценить эти действия, краткое введение в клеточную биологию может дать контекст для этого обзора. Вся жизнь зависит от поддержания ее динамической организации за счет поступления достаточного количества питательных веществ и удаления отходов. Чем сложнее организм, тем сложнее координация, необходимая для выполнения основных задач, необходимых для поддержания этого жизненно важного потока входов и выходов. Координация требует общения. Клетки общаются с помощью тысяч различных, но специфических рецепторов на поверхности клеток, которые реагируют на тысячи различных, но также специфических молекул (лигандов), которые связываются с рецепторами. Рецептор, связанный с его активирующим лигандом, вызывает биохимические изменения в клетке. В ответ на такие регуляторные сигналы на мембране биохимическая регуляция внутри клетки происходит на уровне экспрессии генов, а также на уровне действия ферментов и других процессов вне ядра. В конечном итоге эти изменения через сложные биохимические пути позволяют клеткам делиться, выполнять специализированные задачи, бездействовать или умирать. Любая из этих клеточных активностей при неправильной координации может привести к болезни. Две основные категории болезненных состояний - это те, которые возникают в результате острого заболевания, обычно вызываемого инфекциями, и те, которые связаны с возрастом. Исторически сложилось так, что в Соединенных Штатах причина смерти изменилась с патогенной на возрастную.Каннабиноиды и заболевания мозга
Поскольку действие каннабиса на мозг наиболее широко известно из-за его использования в рекреационных целях, нервная система будет служить отправной точкой для изучения активности каннабиноидов в качестве примера естественной системы снижения биологического вреда. Многочисленные болезненные состояния, связанные с нервной системой, будут рассматриваться как потенциальные цели для терапии на основе каннабиноидов. Нервная система состоит из нервных и опорных клеток. Помимо той роли, которую каннабиноиды играют в здоровой нервной системе, регулирующие эффекты каннабиноидов при инсульте, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, боковом амиотрофическом склерозе (БАС), Болезнь Альцгеймера, глиома (разновидность опухоли головного мозга), рассеянный склероз, судороги и боль.Каннабиноиды и здоровый мозг
У здорового человека каннабиноиды играют непосредственную роль в нейротрансмиссии многих типов нервных клеток. Они демонстрируют необычное свойство ретроградной передачи, при котором каннабиноидный нейротрансмиттер диффундирует назад через нервную щель, подавляя пресинаптический потенциал действия. Эта функция по существу регулирует чувствительность нервной клетки, действуя как механизм обратной связи, предотвращающий чрезмерную активность. Некоторые нервные клетки умирают, когда они чрезмерно стимулируются возбуждающими нейротрансмиттерами (эксайтотоксинами), такими как глутамат. Каннабиноиды могут снижать уровень стимуляции и защищать от этой формы гибели клеток. Помимо подавляющего действия на нейротрансмиссию, каннабиноиды играют и другие роли в снижении этого типа гибели клеток (снижение биологического вреда), регулируя роль интерлейкина-1 (IL-1, воспалительный цитокин) и рецептора IL-1 антагонист (IL-1ra). Например, было показано, что каннабиноиды модулируют высвобождение IL-1ra, тем самым защищая от гибели клеток, вызванной IL-1.Роль каннабиноидов в неврологическом здоровье и болезнях выходит за рамки предотвращения гибели клеток и регулирует дифференцировку нейронов. Рецепторы каннабиноидов функционально связаны с рецептором фактора роста фибробластов (FGF). Рецептор FGF при стимуляции активирует катаболизм липидов через диацилглерол (DAG) липазу, которая вызывает гидролиз DAG с образованием 2-арахидонилглицерина (2AG). 2AG - эндоканнабиноид, который, как было показано, важен для роста аксонов и управления ими. Эта функция важна для нервов, чтобы иннервировать их целевые эффекторы. Способность контролировать эту фундаментальную неврологическую активность в сочетании с противовоспалительными свойствами каннабиноидов, вероятно, будет иметь важные регенеративные преимущества для здоровья людей, страдающих неврологическими повреждениями, такими как инсульт или травма.
Рассеянный склероз
Исследования как на животных, так и на людях предоставляют убедительные доказательства терапевтического потенциала каннабиноидов в облегчении ряда неврологических заболеваний. Использование каннабиноидов для лечения людей, страдающих рассеянным склерозом (РС), является прекрасным примером важности «медицинской марихуаны» как средства снижения вреда. РС - нейродегенеративное заболевание, при котором иммунная система атакует компоненты нервной системы. система. Аксоны многих нейронов центральной нервной системы (ЦНС) окружены миелиновой оболочкой, которая действует как изолятор вокруг провода. РС связан с деградацией миелиновой оболочки, что приводит к потере функции аксонов и гибели клеток, вызывая симптомы болезни.Терапия на основе каннабиса для лечения РС может обеспечить симптоматическое и истинное терапевтическое облегчение. С одной стороны, каннабиноиды помогают уменьшить спастичность в модели рассеянного склероза на животных (хронический рецидивирующий экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (CREAE)). Однако участие каннабиноидной системы в этиологии рассеянного склероза имеет гораздо более глубокое значение аутоиммунное заболевание. Чтобы понять, почему каннабиноиды могут играть важную роль, помимо уже упомянутого, в лечении рассеянного склероза на механистическом уровне, необходимо краткое введение в иммунологию.
Каннабиноиды и иммунная система
Упрощенно рассматривается роль иммунной системы в защите нас от внешних атак. В более широком смысле, иммунная система выполняет биологическую функцию регулирования жизни, смерти и дифференциации клеток, чтобы защитить нас. Иммунная система выполняет эти задачи частично, уравновешивая два взаимно противоположных пути, известных, соответственно, как ответ «Th1» и «Th2». Иммунный ответ Th1 имеет решающее значение для борьбы с инфекциями, вызванными конкретными инфекционными агентами. Эта функция подавляется каннабиноидами. Таким образом, каннабиноиды являются важными гомеостатическими модуляторами иммунной системы. Хотя каннабиноиды часто классифицируются как иммунные ингибиторы, они на самом деле способствуют ответу Th2, в то время как они ингибируют ответ Th1. Следовательно, каннабиноиды являются модуляторами иммунной системы. Специфический каннабиноидный рецептор (Cb2) обнаружен в большинстве клеток иммунной системы.Иммунный ответ Th1
Путь Th1 является провоспалительным и функционирует, индуцируя защитную продукцию свободных радикалов, которые жизненно важны для отражения патогенов, особенно внутриклеточных патогенов, таких как те, которые вызывают болезнь легионеров, лейшманию и туберкулез. Соответственно, следует избегать употребления каннабиса, когда для борьбы с определенным заболеванием необходимо Th1-ответвление иммунной системы. Хотя могли быть вовлечены как инфекция, так и подавление иммунитета, недавнее исследование поддерживает эту точку зрения, поскольку кластер новых случаев туберкулеза был обнаружен в общем водопроводе. Производство свободных радикалов, воспаление и клеточный иммунитет характерны для ответа Th1. Нацеливание на инфекционные организмы или инфицированные клетки посредством иммунного ответа Th1 приводит к тому, что здоровые окружающие клетки подвергаются воздействию свободных радикалов. Так же, как если бы применялась радиация, существует побочный ущерб, наносимый целевым иммунным ответом Th1.Каннабиноиды и Th1-опосредованные аутоиммунные заболевания
В отличие от иммунного ответа Th1, иммунный ответ Th2 способствует гуморальному звену иммунной системы. Он подавляет ответ Th1, характеризуется выработкой антител и, как правило, обладает противовоспалительным действием. В идеале, пути Th1 и Th2 функционально сбалансированы для оптимального удовлетворения потребностей организма в выживании в его окружающей среде. В действительности, однако, многие аутоиммунные заболевания и другие возрастные заболевания характеризуются чрезмерным иммунным ответом, вызванным Th1, в месте повреждения ткани. Рассеянный склероз, артрит, болезнь Крона и диабет - все заболевания, которые попадают в эту категорию.Терапевтическое воздействие каннабиноидов на эти заболевания может быть огромным. Например, когда грызунам дали экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) в качестве животной модели MS и лечили каннабиноидами, результаты были впечатляющими. В исследовании, в котором участвовали как морские свинки, так и крысы, 98% животных с ЕАЕ, не получавших ТГК, умерли. Напротив, выжило более 95% животных, получавших ТГК. У них были только легкие симптомы с отсроченным началом или их отсутствие вообще. Способность каннабиноидов подавлять спектр аутоиммунных заболеваний должна служить предупреждением против длительного использования ингибиторов CB1 для контроля веса. Такие препараты в настоящее время находятся в стадии разработки и у одного из участников клинического исследования неожиданно развился рассеянный склероз.
Каннабиноидные действия - двухфазные реакции
Краткие интермедии в клеточную биологию, неврологию и иммунологию предоставляют биологическую платформу для рассмотрения того, как каннабиноиды могут влиять на множество других болезненных состояний. Важно помнить, что в его роли общего гомеостатического модулятора слишком высокая или слишком низкая активность каннабиноидов может быть вредной. Уровни или диапазоны концентраций каннабиноидов варьируются в зависимости от генетики организма, рассматриваемых типов клеток, их здоровья и окружающей среды. Необходимо соблюдать осторожность при оценке научной литературы о каннабиноидах и их эффектах. Каннабиноиды часто проявляют двухфазные реакции. Низкие дозы каннабиноидов могут стимулировать иммунологический ответ Th2, тогда как высокие дозы могут подавлять ответ Th2 и сдвигать баланс в пользу ответа Th1. С точки зрения снижения вреда эти наблюдения демонстрируют критическую важность дозозависимых, зависимых от болезни, зависимых от состояния и индивидуально адаптированных подходов к терапии каннабисом.Использование каннабиноидов для лечения болезни Паркинсона является примером состояния, при котором чрезмерная или недостаточная активность каннабиноидов может оказаться проблематичной. Болезнь Паркинсона возникает в результате потери нейронов, продуцирующих леводофамин (L-допа). В модели болезни Паркинсона на животных клетки, продуцирующие L-допа, уничтожаются 6-гидроксидофамином. Обработанные таким образом крысы проявляют спонтанную глутаматергическую активность, которая может подавляться как экзо-, так и эндоканнабиноидами. Стандартное лечение болезни Паркинсона включает заместительную терапию L-допа. К сожалению, это лечение часто приводит к дискинезии (ненормальным произвольным движениям), а также L-допа индуцированные вращения у крыс с поражением 6-гидроксидофамином. В отличие от только что процитированных потенциальных преимуществ каннабиноидных агонистов с использованием другой модели на животных, антагонист каннабиса SR141716A снижает индуцированное резерпином подавление локомоции. Таким образом, в этой модели локомоция была восстановлена путем ингибирования эндоканнабиноидного пути.
Каннабиноиды и рак
Вероятно, наибольший потенциал снижения вреда каннабиноидов связан с их употреблением онкологическими больными. Каннабиноиды обладают многочисленными фармакологическими свойствами, которые часто полезны для больных раком. Многие люди знают о противорвотных и стимулирующих аппетит эффектах каннабиноидов. Системное исследование, предназначенное для количественной оценки эффективности каннабиноидов как противорвотного средства, изучило данные 30 рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных в период с 1975 по 1997 год и включавших 1366 пациентов, которым давали некурящий каннабис. Для пациентов, которым требовался средний уровень контроля, каннабиноиды были предпочтительным лечением (от 38% до 90%). Это предпочтение было потеряно для пациентов, которым требовался низкий или высокий уровень контроля. Седативный эффект и эйфория были отмечены как полезные побочные эффекты, тогда как головокружение, дисфория, галлюцинации и артериальная гипотензия были определены как вредные побочные эффекты.Убийство раковых клеток и обезболивающие свойства каннабиноидов менее известны широкой публике. Каннабиноиды могут оказаться полезными химиотерапевтическими агентами. Каннабиноиды убивают многие виды рака в культурах клеток и у животных. Например, каннабиноиды убивают раковые клетки различных лимфобластных злокачественных новообразований, таких как лейкемия и лимфома, рак кожи, глиома, рак груди и простаты, феохромоцитома, рак щитовидной железы. и колоректальный рак. С 2002 года ТГК использовался в клинических испытаниях в Испании для лечения глиомы. Однако не все виды рака одинаковы, и биохимические модификации, вызванные каннабиноидами, хотя и эффективны в уничтожении клеток некоторых видов рака, как указано выше, могут иметь противоположный эффект на клетки других типов рака. Например, недавняя работа показала, что синтетический каннабиноид, метанандамид, может способствовать росту клеток рака легких посредством рецепторно-независимого пути, который включает повышающую регуляцию COX2. Хотя многое было изучено о терапевтической ценности агонистов и антагонистов каннабиноидов в различных ситуациях, научное понимание того, как соответствующим образом модулировать пути эндоканнабиноидов, остается предварительным, и многое еще предстоит изучить.
Каннабиноиды и боль
Одной из областей текущих исследований, которая начала привлекать общественный интерес, является обезболивающий потенциал каннабиноидов как для онкологических, так и для нераковых пациентов. Лекарства на основе экстракта каннабиса продемонстрировали положительный эффект при обезболивании. Недавно была обнаружена внутренняя роль каннабиноидов в цепи боли: эндоканнабиноид AEA был идентифицирован как естественный лиганд для ваниллоидных рецепторов. Ваниллоидные рецепторы, которые представляют собой катионные каналы, управляемые лигандами, являются первичными мишенями для лечения боли. Каннабиноиды, по-видимому, действуют параллельно опиоидному пути и, как полагают, обладают антиноцицептической активностью на уровне спинного и головного мозга, хотя они также могут действовать периферически, ингибируя дегрануляцию тучных клеток. Признавая болеутоляющие свойства каннабиноидов, Англия и Канада используют препараты каннабиса для оказания помощи гражданам, страдающим от различных заболеваний. Испытания на людях показали, что совместное введение каннабиноидов может значительно снизить потребление опиоидов и может облегчить боль при нейрогенных симптомах, когда другие методы лечения не помогли. Недавно местное применение синтетического каннабиноида WIN 55,212-2 значительно усилило антиноцицептивную активность морфина, открыв дверь для возможного облегчения боли, вызванного каннабисом, со снижением когнитивных побочных эффектов. Внутренняя роль эндоканнабиноидов в модулировании боли дополнительно подтверждается активацией рецептора CB1 у крыс после повреждения нервов. И снова природа выбрала каннабиноиды, чтобы уменьшить вред.Курение и рак легких
В основе любого рассмотрения снижения вреда на основе каннабиса как биологического явления или политики является то, как лучше всего применять наркотик. Препараты каннабиса для курения, в отличие от перорального приема, обладают преимуществом быстрого действия, которое позволяет самотитровать активность препарата. К сожалению, дым каннабиса содержит множество канцерогенных соединений. Фактически, дым каннабиса может содержать больше смол, чем табачный дым. Однако, несмотря на тот факт, что дым каннабиса действительно вызывает клеточные изменения, которые рассматриваются как предраковые, крупное эпидемиологическое исследование не обнаруживает, что курение каннабиса связано с раком, связанным с табаком. Ряд недавних исследований обеспечивает научную основу для четкой связи между курением табака и раком легких, отношения, которое не относится к дыму каннабиса (рукопись представлена в HRJ). Например, никотин, действуя через никотиновые рецепторы, играет решающую роль в развитии рака, связанного с табаком, путем ингибирования гибели генетически поврежденных клеток. Табак также способствует развитию кровеносных сосудов, необходимых для поддержки роста опухоли, тогда как каннабис подавляет васкуляризацию опухоли при немеланомном раке кожи и глиоме. Хотя выводы, сделанные на основе часто цитируемого исследования канцерогенных эффектов каннабиса, табака и каннабиса в сочетании с заявлениями о табаке, показывают связь между курением каннабиса и раком головы и шеи. Но эти результаты не выдерживают критики. Исследование действительно подтверждает связь между употреблением табака, которое усугубляется одновременным употреблением каннабиса, и развитием рака головы и шеи. Однако группа «только употребляющих каннабис» состояла только из двух субъектов, что подрывает статистическую релевантность выводов относительно этой группы.Альтернативы курению
Независимо от того, может ли курение каннабиса вызывать рак легких, курение чего-либо, содержащего частично окисленные углеводороды, канцерогены и раздражители, априори вредно для здоровья и будет иметь негативные последствия для здоровья. К счастью, существуют альтернативы, снижающие вред. Хотя это часто преподносится как проблема, доступность каннабиса с высоким содержанием ТГК и высоким уровнем ТГК позволяет курить меньше каннабиса для достижения терапевтического эффекта. Кроме того, было показано, что методы испарения активных ингредиентов каннабиса успешно удаляют большинство проблемных соединений, одновременно эффективно доставляя желаемые. Эти результаты контрастируют с недавним австралийским исследованием, в котором было обнаружено, что использование кальяна или бонга не помогло уменьшить количество смол или угарного газа, поступающего в курильщика. GW Pharmaceuticals разрабатывает оральный спрей, который должен оказаться дополнительной безопасной и эффективной альтернативной системой доставки и ценным для потребителей каннабиса в медицинских целях. Компания также определила штаммы с определенным соотношением различных каннабиноидов, для которых будет определена конкретная лекарственная ценность.Каннабиноиды влияют на метаболизм лекарств
Еще одна важная тема каннабиса и снижения вреда, которую необходимо учитывать, - это вопрос о том, как употребление каннабиса влияет на фармакокинетику других наркотиков. Ряд препаратов метаболизируется изоферментами семейства P450, включая многочисленные каннабиноиды. Хотя каннабиноиды стимулируют транскрипцию P450 (2A и 3C), они также напрямую подавляют активность этого фермента. Вероятно, есть свои плюсы и минусы, связанные с ингибированием P450. Активность P450 активирует проканцерогены в табачном дыме, вызывая активные мутации, вызывающие рак. Таким образом, ингибирование этих ферментов каннабиноидами может свести к минимуму некоторые негативные последствия отравления дымом. С другой стороны, многие фармацевтические препараты метаболизируются этими ферментами. Снижение скорости метаболизма лекарств каннабиноидами с фармакокинетическими последствиями было показано для кокаина, барбитуратов, опиатов, алкоголя, антипсихотического препарата галоперидола и других.На сегодняшний день считается, что как эндо-, так и экзоканнабиноиды уменьшают вред во многих случаях. Терапия на основе каннабиноидов была особенно полезной для лечения различных неврологических и иммунологических расстройств. Тем не менее, мы лишь прикоснулись к научной литературе по каннабиноидам и их биологическим эффектам. Тем не менее, должно быть очевидно, что каннабиноиды обладают огромным медицинским потенциалом, поскольку мы учимся манипулировать природной системой снижения вреда от каннабиноидов, которая эволюционировала в царстве животных.
Фундаментальный вопрос, который остается без ответа, заключается в том, как основные, сложные биохимические явления, кратко затронутые в этой статье, в совокупности оказываются существенными факторами, влияющими на здоровье и поведение. В далеких от равновесия термодинамических системах, таких как живые организмы, существуют разрывы между лежащей в основе молекулярной динамикой и связанными с ней возникающими макроскопическими явлениями. В таких системах небольшие изменения (так называемые «возмущения») могут усиливаться с последствиями для организации всей системы. Каннабиноиды помогают регулировать удивительно широкий спектр биохимических процессов. Все эти эффекты имеют генетическую основу. Таким образом, можно ожидать, что естественные генетические / биохимические вариации в популяции будут иметь значительное влияние на здоровье и поведение. Следует ожидать, что в популяционном распределении уровней каннабиноидов и чувствительности, в зависимости от состояния здоровья / болезни человека, некоторым людям, естественно, потребуется увеличить свою каннабиноидную активность, в то время как другим потребуется снизить свою. Хотя целью данной статьи было предложить множество обстоятельств, при которых более высокая активность каннабиноидов была бы полезной, эти обстоятельства обязательно будут различаться у людей с разным уровнем врожденных каннабиноидов и чувствительностью. Следовательно, снижение активности каннабиноидов может быть полезно при некоторых условиях. Ярким примером потенциально вредного воздействия избытка каннабиноидов является их влияние на беременность, когда необходимы низкие уровни, но высокие уровни вредны.
Поведенческие эффекты: самоуправление и вознаграждение
Широкая гомеостатическая активность каннабиноидов, описанная в этой статье, основана на точных науках. Распространение этих идей на психологический и поведенческий уровни по своей сути является более умозрительным, но остается в соответствии с литературой. В течение многих лет исследователи изучали возможные свойства каннабиса, вызывающие привыкание. На отсутствие значительного поощрения поведения указывало отсутствие самоуправления у приматов. Эксперименты по изучению предпочтений на крысах показали, что низкие дозы ТГК могут вызывать предпочтение места, но более высокие дозы вызывают отвращение к лекарствам, что еще раз демонстрирует гомеостатическую природу каннабиноидов. Самостоятельный прием типичен для большинства злоупотребляемых психоактивных веществ. Следовательно, можно сделать вывод, что марихуана имеет низкий потенциал злоупотребления.Некоторые могут подвергнуть сомнению вывод о том, что каннабис имеет низкий потенциал злоупотребления, поскольку недавно была разработана животная модель с использованием беличьих обезьян, в которой поведение самоуправления поддерживалось с использованием ТГК. Интересно, что в соответствии с представлением о том, что каннабиноидная система является биологическим гомеостатическим механизмом снижения вреда, самостоятельное введение ТГК колеблется от 2 до 8 мкг / кг и достигает пика при 4 мкг / кг. Таким образом, в этой животной модели выбрана контролируемая доза. Чтобы представить эти эксперименты в перспективе, необходимо более внимательно изучить используемую дозу. 1 грамм сустава с содержанием ТГК 10% будет содержать 100 мг ТГК. Схема самостоятельного введения, выбранная животным, равная 4 мкг / кг, будет соответствовать 360 мкг ТГК (если абсорбция была полной, приблизительно 1/278 сустава) для человека весом 200 фунтов. Точно так же у крыс внутривенное самостоятельное введение синтетического каннабиноида Win 55,212-2 также происходило двухфазным образом, с максимальным ответом при 12 мкг / кг. Саморегулируемое, контролируемое использование низких доз лекарственного средства не характерно для наркотиков, вызывающих привыкание.
Дополнительное участие каннабиноидов в поощрительном поведении предполагает повышенная активность дофаминергических нейронов, стимулированная психоактивными каннабиноидами. Этот путь разделяют другие основные наркотики, вызывающие злоупотребление, включая морфин, этанол и никотин. Однако производство глюкокортикоидных гормонов, которые обычно вырабатываются в ответ на стресс, подавляется каннабиноидами. Вызывают ли каннабиноиды зависимость, удовольствие или слабое стрессовое состояние?
Каннабиноиды и стресс
Стресс и вознаграждение - сложные составляющие аддиктивного поведения. Как повторное использование THC влияет на эти состояния? В недавнем исследовании этот вопрос исследуется путем измерения использования глюкозы в различных областях мозга крыс после многократного лечения ТГК. После 7 и 21 дня лечения ТГК, ТГК больше не приводил к снижению утилизации глюкозы во многих областях мозга, на которые обычно влияет одна доза ТГК (большинство областей коры, таламуса и базальных ганглиев). Напротив, утилизация глюкозы в других областях мозга оставалась неизменной (прилежащее ядро, медиодорсальный таламус, базолатеральная миндалина, части гиппокампа и срединный шов). Таким образом, хотя влияние ТГК на температуру тела и двигательную активность становится устойчивым к повторному введению ТГК, те области, которые участвуют во многих высших функциях мозга, остаются чувствительными к ТГК. Эта дифференцированная адаптация к введению THC соответствует низкому потенциалу привыкания. Лучшим доказательством отсутствия привыкания к употреблению каннабиса является тот факт, что большинство людей, употребляющих каннабис, не продолжают его употреблять,Снятие стресса каннабиноидов является важным аспектом их фармакологической активности. Интересный механизм, с помощью которого каннабиноиды могут способствовать снятию стресса, заключается в их влиянии на память. Каннабиноиды контролируют исчезновение болезненных воспоминаний. Какое благословение для тех, кто страдает от изнурительных или опасных для жизни заболеваний: каннабиноиды могут помочь им забыть свое несчастье.
Независимо от прямых или не вызывающих привыкание свойств каннабиса, связь каннабис-опиоид будет исследована более подробно. Оба семейства лекарств функционируют (не обязательно исключительно) посредством биохимических путей, которые регулируются специфическими взаимодействиями рецептор-лиганд. Однако, по-видимому, существует, еще не полностью определенное, перекрестное взаимодействие между этими путями. Например, мыши с нокаутом рецептора CB1 нечувствительны к активности каннабиноидов CB1 и демонстрируют пониженное привыкание к опиатам. Точно так же крысы Lewis показали повышенную чувствительность к самостоятельному введению морфина после лечения синтетическим каннабиноидом CP55040. Если посмотреть на связь каннабис-опиоид с другой стороны, хроническое введение морфина приводит к некоторому подавлению каннабиноидных рецепторов наряду со значительным снижением уровня 2AG. Эти результаты показывают как положительную, так и отрицательную обратную связь между эндоканнабиноидной и опиатной системами. Они также предполагают, что каннабиноиды могут уменьшать симптомы отмены опиатов.
Возможность того, что каннабиноиды могут служить средством прерывания зависимости, была продемонстрирована на крысах, где синтетический агонист каннабиноидов Win 55-212,2 уменьшал внутривенное самостоятельное введение кокаина. Аналогичным образом, недавние исследования показывают, что ТГК может способствовать отмене никотина у мышей и подавлять предпочтение алкоголя в модели алкоголизма. Противоположные указания на то, что блокирование каннабиноидных рецепторов может служить дополнительным прерывателем, также были сделаны.
Сложность поведения
Поведенческие процессы и их сложность отличают человека от других животных. Можем ли мы просто экстраполировать поведение животных на поведение человека? Одно дело - сравнительно исследовать молекулярную и клеточную биологию животных и экстраполировать ее на людей. Однако поведенческий репертуар людей, по-видимому, значительно улучшен по сравнению с другими животными, и поэтому установить связь между видами труднее. Эволюционные отношения показывают, что рецепторы каннабиноидов расположены в более продвинутых областях нашего мозга. Опять же, любая популяция всегда разбросана вокруг среднего значения любого параметра. Часть человеческой популяции неизбежно сохранит более примитивный поведенческий репертуар. Является ли эта подгруппа более восприимчивой к аддиктивному поведению или психологическим проблемам, которые могут возникнуть в результате употребления каннабиса? Была ли каннабиноидная система оптимизирована для регулирования более примитивного поведения или, наоборот, она лучше оптимизирована для поведенческой гибкости, необходимой современным людям? В самом деле, есть ли какие-либо доказательства того, что каннабиноидная система, как и наша корковая способность, может обеспечить еще большую поведенческую гибкость в более сложных обществах и измененных средах будущего?Ответы на эти вопросы подсказывают данные о потреблении каннабиса человеком. Большинство людей, употребляющих каннабис в молодости, перестают употреблять его по мере развития своей жизни. Большинство делает это как естественную часть своего развития. Они делают это без постороннего вмешательства или помощи. Они делают это, никогда не становясь потребителями героина, шизофрениками и не подвергаясь мотивации. Эти факты указывают на то, что для большинства людей, пробующих марихуану, она не вызывает привыкания, не приводит к употреблению героина и не является причиной возникновения психологических проблем. Однако из-за сложности деятельности, связанной с каннабиноидами, вполне вероятно, что у небольшого процента населения употребление каннабиса может вызвать проблемы. Биология, представленная в этой статье, предполагает, что таких индивидуальных различий следует ожидать. Мы должны научиться определять людей, на которых употребление каннабиса может негативно повлиять; это люди, которых разумная наркополитика помогла бы выявить и помочь. Напротив, наша политика криминализирует большинство пользователей и наносит им еще больший вред, возможно, психологический, а также медицинский из-за своих последствий.
Употребление каннабиса - и любого вещества, изменяющего сознание - молодыми развивающимися умами по праву остается областью внимания и беспокойства. Например, есть ли связь между употреблением каннабиса и шизофренией? Шизофрения характеризуется искажением реальности, нарушением языка и мыслительных процессов и социальной изоляцией. Несомненно, эти симптомы совпадают с аспектами интоксикации каннабисом. Есть опасения, что каннабис может вызвать это состояние, особенно у восприимчивых людей. Было высказано предположение, что шизофреники (или потенциальные шизофреники) делятся на две категории в отношении употребления каннабиса. Одна группа может найти облегчение симптомов при употреблении каннабиса, в то время как другая действительно может рискнуть спровоцировать начало болезни. Сложность этой проблемы объясняется непредсказуемым поведением взаимодействующих сложных систем, таких как нервная и иммунная системы, как будет рассмотрено ниже.
В недавнем важном исследовании De Marchi et al, исследовали уровни эндоканнабиноидов у здоровых добровольцев и сравнили их с таковыми у больных шизофренией как до, так и после успешного лечения антипсихотиками. У пациентов, страдающих острым заболеванием, уровень анандамида в крови был значительно выше, чем у здоровых людей или пациентов в клинической ремиссии. Могут ли эти повышенные уровни каннабиноидов способствовать развитию симптомов болезни и что может их вызывать? Каннабиноиды гомеостатически действуют на биологические подсистемы. Возможное участие иммунной системы в шизофрении давно подозревалось, и иммунологические параметры были вовлечены в заболевание. Например, существует обратная корреляция между шизофренией и ревматоидным артритом; человек обычно не болеет обоими болезнями. Интересно, что шизофрения коррелирует с типом HLA, инфекцией Toxoplasma gonodii и контактом с кошками. Toxoplasma gonodii поражает нейроны головного мозга и лучше всего контролируется с помощью сильного провоспалительного иммунного ответа. Эндоканнабиноиды модулируют провоспалительный ответ TH1, активируя противовоспалительный ответ Th2. Следовательно, вполне вероятно, что некоторые люди идиосинкразически реагируют на инфекции Toxoplasma gonodii, производя избыток эндоканнабиноидов и страдая от связанного с ними ненормального психического состояния. Антипсихотические препараты фактически улучшили исход заражения этим паразитом.
Вывод
Эволюция выбрала эндоканнабиноиды для гомеостатической регуляции многочисленных биологических явлений, которые можно найти в каждой организованной системе организма, и для противодействия биохимическому дисбалансу, который характерен для множества поврежденных или болезненных состояний, в частности связанных со старением. Начиная с рождения, каннабиноиды присутствуют в материнском молоке, где они инициируют процесс приема пищи. Если активность эндоканнабиноидов в молоке мышей подавляется антагонистом каннабиноидов, новорожденные мыши умирают от голода. На протяжении жизни эндоканнабиноиды постоянно регулируют аппетит, температуру тела, репродуктивную активность и способность к обучению. Когда тело физически повреждено, эндоканнабиноиды уменьшают воспаление и защищают нейроны, регулируют сердечные ритмы и защищают сердце от кислородной недостаточности. У людей, страдающих колоректальным раком, уровни эндоканнабиноидов повышены, чтобы контролировать рак. Они помогают облегчить эмоциональные страдания, уменьшая боль и облегчая движения, помимо страха перед неприятными воспоминаниями.Хотя этот обзор далек от завершения, в нем делается попытка дать концептуальный обзор, который поддерживает эндоканнабиноидную систему как естественный метод снижения вреда. У всех описанных действий, опосредованных каннабиноидами, есть закономерность. Многие из биохимических дисбалансов, от которых защищают каннабиноиды, связаны со старением. Само по себе старение - это общесистемное движение к химическому равновесию (от строго регулируемого далекого от равновесия состояния) и, как таковое, является дисбалансом, от которого страдают все живые организмы. Напротив, вредные последствия употребления каннабиса, какими бы преувеличенными они ни казались, могут представлять значительный потенциальный риск для меньшинства населения, для которого снижение уровня каннабиноидов может способствовать психической стабильности, фертильности или более регулируемому потреблению пищи.
(c) https://harmreductionjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-7517-2-17
